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23.Lit.D: Metabolismo intestinal de fructosa y glucosa en salud y enfermedad - Biología


Merino, B .; Fernández-Díaz, C.M .; Cózar-Castellano, I .; Perdomo, G. Metabolismo intestinal de fructosa y glucosa en salud y enfermedad. Nutrientes 2020, 12, 94. https://doi.org/10.3390/nu12010094

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Abstracto

Las epidemias mundiales de obesidad y diabetes se han relacionado con un mayor consumo de azúcar en los seres humanos. Aquí, revisamos el metabolismo de la fructosa y la glucosa, así como los posibles mecanismos moleculares por los cuales el consumo excesivo de azúcar se asocia con enfermedades metabólicas y resistencia a la insulina en humanos. Con este fin, nos enfocamos en comprender los mecanismos moleculares y celulares del transporte y la detección de fructosa y glucosa en el intestino, los efectos de señalización intracelular del metabolismo del azúcar en la dieta y su impacto en la homeostasis de la glucosa en la salud y la enfermedad. Finalmente, se revisarán los efectos periféricos y centrales de los azúcares de la dieta en el eje intestino-cerebro.

Palabras clave: fructosa; glucosa; intestino delgado; hígado; cerebro; eje intestino-cerebro; hígado graso no alcohólico; resistencia a la insulina; síndrome metabólico; Diabetes mellitus tipo 2

1. Introducción

Según la Organización Mundial de la Salud, la obesidad es la epidemia del siglo XXI. Aproximadamente el 13% de la población adulta mundial es obesa [1]. En todo el mundo, entre 1975 y 2016, la tasa mundial de obesidad casi se triplicó, aumentando del 1% al 6% -8% entre niños y adolescentes [1]. Como problema importante de salud pública, las intervenciones clínicas basadas en dietas bajas en grasas atrajeron un gran interés. Sin embargo, durante décadas, el consumo de azúcares ha aumentado significativamente en todo el mundo y se ha asociado parcialmente al rápido aumento de la prevalencia de la obesidad [2].

Desde la Revolución Industrial, el consumo de edulcorantes ha aumentado drásticamente, provocando un cambio en la dieta de la población mundial [3]. La mayor parte de este aumento en el consumo de azúcar se deriva de la fructosa refinada o procesada, que se obtiene de la conversión de glucosa de la caña de azúcar y el maíz mediante un proceso químico desarrollado en 1957 [4,5]. La fructosa constituye una parte importante de la ingesta calórica en muchos países [3]. El consumo medio diario de azúcares añadidos (13% -17% de la ingesta diaria de energía), de los cuales aproximadamente la mitad es fructosa, está por encima del límite recomendado del 10% en muchos países [6]. Es de destacar que el 16% de la energía total en la dieta de los niños proviene de azúcares añadidos [7]. El aumento en la ingesta total de fructosa es paralelo a una disminución en la proporción de fructosa en la dieta proveniente de frutas, pero una proporción aumentada de edulcorantes a base de fructosa [3]. En el pasado, la fructosa se consideraba más dulce, más soluble y menos gluconeogénica que la glucosa y la sacarosa, y se propuso como sustituto de estos azúcares [8]. Con el tiempo, esta idea se ha reconsiderado en vista del impacto del consumo alto de fructosa en el metabolismo de todo el cuerpo y porque es un factor de riesgo para desarrollar obesidad y diabetes [9,10,11].

Aunque la fructosa y la glucosa comparten la misma fórmula molecular (C6H12O6) y valor calórico (4 kcal / g), la fructosa tiene un sabor más dulce que la glucosa (en relación con la sacarosa, que por consenso es igual a uno; el dulzor de la glucosa es 0,75 y la fructosa es 1,7), y tiene un índice glucémico más bajo que glucosa (23 versus 100, respectivamente) [12]. Además, la fructosa es menos saciante que la glucosa, lo que aumenta la ingesta de alimentos [13]. Como se revisa en detalle a continuación, la absorción intestinal de fructosa y glucosa también son bastante diferentes, porque el transporte de glucosa es un proceso que requiere energía mediado por el cotransportador de sodio-glucosa 1 (SLGT1), mientras que la fructosa se mueve a través de un transporte pasivo facilitado mediado por GLUT5. [14]. Además, el metabolismo de la fructosa tiene un impacto insignificante en los niveles de insulina circulante en comparación con el metabolismo de la glucosa, que está relacionado con una secreción insuficiente de leptina (la hormona de la saciedad) y la supresión de la grelina (la hormona que promueve el hambre) [15].

2. Transporte y metabolismo de fructosa intestinal: implicaciones para la salud y la enfermedad

La homeostasis de la fructosa en todo el cuerpo es el resultado de dos procesos principales: la absorción y el aclaramiento intestinal; se supone que este último está mediado principalmente por el hígado (~ 55% -71%) y, en menor medida, por los riñones (<20%) [16]. La fructosa dietética se mueve desde la luz intestinal a la circulación a través de un transporte pasivo facilitado [3] a través de las membranas de los enterocitos por miembros de la familia del transporte facilitador de glucosa (GLUT; Slc2a) [14]. Tras su absorción intestinal, la fructosa llega al hígado a través de la vena porta hepática y se metaboliza en los hepatocitos [16]. El transporte y el metabolismo de la fructosa se han revisado exhaustivamente (véanse las refs. [3,14,17]). La descripción exhaustiva del metabolismo hepático de la fructosa está fuera del alcance de esta revisión. Aquí, describimos brevemente la regulación del transporte y transportadores de fructosa intestinal y su metabolismo intracelular. Nos centramos en revisar el papel del hígado y el intestino delgado en la depuración de fructosa, la relevancia de la producción de fructosa endógena en enfermedades humanas y los inhibidores de extractos de plantas de los transportadores de fructosa.

2.1. Transporte de fructosa intestinal

La captación de fructosa en los enterocitos es un proceso independiente de la insulina [18]. Entre los miembros de la familia GLUT capaces de transportar fructosa (GLUT5, GLUT8 y GLUT11), GLUT5 (Slc2a5) es el principal responsable de la captación de fructosa en el enterocito en el lado apical de la membrana, mientras que GLUT2 (Slc2a2) mueve la mayor parte de la fructosa del citosol a los vasos sanguíneos en el lado basolateral del enterocito [14,19,20,21] (Figura 1). Aunque GLUT5 pertenece a la familia GLUT, solo transporta fructosa sin la capacidad de transportar glucosa o galactosa. Por el contrario, GLUT2 puede transportar glucosa y galactosa además de fructosa, con afinidad (Kmetro) para la fructosa más de cinco veces superior a la de GLUT5 [22,23].

Figura 1. Transporte de fructosa en el intestino delgado. Fructosa (F) es transportado por GLUT5 a través de la membrana del borde en cepillo y entra en el citosol de los enterocitos, donde es fosforilado rápidamente por la cetohexoquinasa (KHK), lo que conduce a una rápida disminución de los niveles de ATP intracelular. Un grupo de fructosa fosforilada se metaboliza parcial o totalmente produciendo metabolitos (METRO) que inducen Slc2a5 la expresion genica. La fructosa restante se libera a través de la membrana basolateral hacia la circulación portal por el gradiente de concentración por GLUT2. En este modelo conceptual, el intestino delgado transporta pasivamente la fructosa a la circulación portal y el hígado es un órgano importante para el metabolismo de la fructosa. Esta figura fue creada usando Servier Medical Art (disponible en https://smart.servier.com/).

El sitio principal de expresión de GLUT5 es la membrana apical de las células epiteliales intestinales, aunque en mucho menor grado también se expresa en riñones, cerebro, grasa, testículos y músculo [24]. Sin embargo, la relevancia fisiológica de la expresión de GLUT5 en estos tejidos humanos extraintestinales es incierta. Por otro lado, GLUT2, además de las membranas basolaterales de las células epiteliales intestinales, se expresa en gran medida en los hepatocitos, las células β pancreáticas y las membranas basolaterales de las células epiteliales renales [22].

los Kmetro de GLUT5 para fructosa varía según el modelo de estudio y las especies utilizadas para su evaluación. Por tanto, Burant et al. informó un Kmetro de ~ 6 mM en Xenopus ovocitos que expresan el GLUT5 de mamífero [19]. Por el contrario, Kane et al. informó un Kmetro de 11-15 mM usando el mismo sistema de expresión para GLUT5 humano [25]. Valores similares (Kmetro de 11-13 mM) para el transportador GLUT5 de ratón y conejo expresado en ovocitos [26,27]. Finalmente, Mate et al. informó un Kmetro de ~ 8-11 mM en vesículas ileales de la membrana del borde en cepillo de ratas normotensas Wistar-Kyoto y sus ratas espontáneamente hipertensas [28]. Asumiendo un Kmetro valor que va de 11 a 15 mM para GLUT5, este Kmetro es similar a la reportada para las concentraciones de fructosa luminal intestinal (26 mM) en ratas alimentadas con fructosa en la dieta [29]. Por otro lado, el Kmetro de GLUT2 para fructosa es ~ 11-17 mM [22,23].

2.2. Metabolismo dietético de la fructosa

Las altas concentraciones de fructosa en la dieta en alimentos y bebidas conducen a concentraciones elevadas de fructosa luminal intestinal que son necesarias para impulsar el transporte de fructosa facilitado a través de la membrana de los enterocitos, y fluctúan alrededor de la Kmetro de GLUT5 para fructosa [3]. A diferencia de la alta concentración de fructosa en el intestino delgado luminal, las concentraciones de fructosa en la circulación sistémica son relativamente bajas como resultado de las tasas de absorción intestinal y aclaramiento hepático. En los seres humanos, las estimaciones de las concentraciones de fructosa en sangre sistémica en ayunas son bajas (<0,05 mM), incluso en aquellos seres humanos sanos que consumen dietas altas en fructosa o sacarosa (~ 0,2–0,5 mM) [30,31,32,33], que sigue siendo muy bajo en comparación con los niveles de glucosa en sangre en ayunas (5,5 mM). Finalmente, los pacientes diabéticos tipo 1 y tipo 2 exhibieron concentraciones de fructosa en ayunas de 0.016 mM y 0.009-0.013 mM, respectivamente [34,35]. Las bajas concentraciones de fructosa en sangre periférica apoyan la idea de que el hígado y los riñones son mucho más sensibles a los pequeños cambios en los niveles de fructosa circulante que el intestino delgado. No obstante, no está claro cómo los hepatocitos o las nefronas reabsorben la fructosa de los capilares sinusoidales o los filtrados glomerulares, respectivamente, que contienen niveles muy bajos de fructosa.

La metabolización de la fructosa de la dieta en el intestino delgado es un proceso regulado en varios pasos. En el primer paso de la vía clásica de Hers para el metabolismo de la fructosa, la fructosa es movilizada desde la luz intestinal hacia el citosol de los enterocitos por GLUT5, donde es rápidamente fosforilada por la cetohexoquinasa (KHK, Khk), también conocida como fructoquinasa, a fructosa-1-fosfato utilizando ATP como donante de fosfato [36]. los Khk gen codifica dos isoformas de la enzima como resultado del corte y empalme alternativo de los exones adyacentes 3A y 3C del gen que conduce a las isoformas KHK-A y KHK-C, respectivamente [37,38]. Los estudios de análisis de expresión en varios tejidos humanos y de rata indicaron que solo se expresa una variante de ARNm en cada tejido [38], pero el páncreas es una excepción a este patrón porque, aunque predomina la expresión de KHK-C, también se expresa algo de KHK-A. La variante de ARNm de KHK-C se expresa en niveles elevados en el hígado, los riñones y el duodeno, y se considera más fisiológica que la variante de KHK-A porque su Kmetro para la fructosa es <1 mM [39,40]. Por otro lado, KHK-A se expresa a un nivel bajo en una amplia gama de tejidos, incluidos el músculo esquelético y el tejido adiposo [39,40]. KHK-A Kmetro para la fructosa es 8 mM, lo que sugiere que fosforila pobremente la fructosa en concentraciones fisiológicas y que puede tener un papel más importante cuando la ingesta de fructosa es excesiva [41].

En el segundo paso de la vía de la fructosa, la fructosa-1-fosfato se divide en gliceraldehído y dihidroxiacetona fosfato por la aldolasa B (ALDOB; Aldob) [16]. En el tercer y último paso de la vía, la trioquinasa (TKFC; ATP: D-gliceraldehído 3-fosfotransferasa) cataliza la fosforilación de gliceraldehído por ATP para formar gliceraldehído-3-fosfato [16,36]. Tanto ALDOB como TKFC se expresan en gran medida en el hígado, los riñones y el intestino delgado, en relación con otros órganos [42].

A diferencia de la glucólisis, el catabolismo de la fructosa (fructólisis) evita los principales pasos reguladores de la glucólisis y la gluconeogénesis (es decir, fosfofructoquinasa y fructosa-1,6-bisfosfatasa), y no está regulado por inhibición por retroalimentación [16,43]. Además, la fructólisis evita la producción de glucosa-6-fosfato y fructosa-6-fosfato de la vía de la pentosa fosfato para la síntesis de novo de nucleótidos y ácidos nucleicos [44]. Por lo tanto, es plausible que en condiciones de consumo excesivo de fructosa, la fructólisis mediada por KHK conduzca a un aumento de la producción de gliceraldehído, dihidroxiacetona-fosfato y gliceraldehído-3-fosfato, que son la fuente de sustratos gluconeogénicos y lipogénicos (p. Ej., Piruvato, lactato, acetil-CoA y glicerol-3-fosfato), lo que lleva a tasas elevadas de gluconeogénesis, glucogénesis y / o lipogénesis. Otra consecuencia de la fructólisis es un rápido agotamiento intracelular de ATP y Pi [45,46].

2.3. Regulación de GLUT5

Además del catabolismo de la fructosa en la dieta, el metabolismo de la fructosa comprende su biosíntesis a partir de la glucosa a través de la vía del poliol [16]. Esta vía de dos pasos se activa cuando se elevan las concentraciones de glucosa intracelular. En el primer paso, la glucosa sufre una reducción por NADPH a sorbitol (poliol) por la enzima limitante de la vía, la aldosa reductasa (AR), seguida de la metabolización del sorbitol en fructosa por la sorbitol deshidrogenasa (SDH) en presencia de NAD + como cofactor [16].

El metabolismo intestinal de la fructosa no solo es importante para el destino metabólico de la fructosa, sino también para la regulación positiva de GLUT5, KHK, ALDOB, TKFC, fructosa-1,6-bisfosfatoasa y glucosa-6-fosfato (Figura 1) [47,48]. Por lo tanto, se ha demostrado ampliamente que la exposición crónica o aguda a fructosa aumenta los niveles y la actividad de GLUT5 en roedores y regiones del intestino proximal humano [3,17]. La respuesta de GLUT5 a su sustrato requiere la metabolización parcial o total de la fructosa porque el análogo de fructosa no metabolizable 3-O-metilfructosa tiene un efecto modesto en la expresión de GLUT5 [49], y el bloqueo del metabolismo de la fructosa intracelular en la HKH-/- modelo de ratón previene la regulación positiva de la fructosa de GLUT5 [47]. Además, estos efectos de la fructosa sobre la expresión de GLUT5 son muy específicos porque la fructosa, la glucosa y los análogos de glucosa no metabolizables tienen cambios similares en la expresión de GLUT2 en las células intestinales [49]. Los mecanismos moleculares que subyacen a la regulación de GLUT5 mediada por fructosa en los enterocitos siguen sin comprenderse por completo. En ratas, el AMPc inducido por fructosa estimula la absorción de fructosa sin afectar la regulación transcripcional de Slc2a5 [50], mientras que en las células humanas Caco-2, la fructosa aumenta Slc2a5 Estabilidad del ARNm mediada por la vía cAMP [51]. Por otro lado, el uso de inhibidores o activadores de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y / o la proteína quinasa B (PKB) han demostrado que esta vía de señalización media el aumento inducido por fructosa en el transporte de fructosa sin afectar la regulación transcripcional de GLUT5. [52]. ¿Cómo media la vía de señalización PI3K / AKT los efectos de la fructosa en la regulación positiva de GLUT5? Se sabe que las PI3K de clase II controlan el tráfico endocítico de transportadores mediante la producción de fosfatidilinositol 3-fosfato (PtdIns3PAG). Este segundo mensajero es necesario para la activación de Rab11, una pequeña GTPasa de la familia Rab que coordina el reciclaje del endosoma a la membrana plasmática [53]. Rab11a específico de enterocitoΔIEC La ablación (modelo de ratón Rab11a-KO) redujo la regulación positiva de GLUT5 inducida por fructosa en el intestino delgado, muy probablemente por alteración del tráfico endosómico del transportador de fructosa hacia la membrana apical del enterocito [47].

La expresión de GLUT5 en el intestino también puede ser regulada por la proteína de unión al elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP), un factor de transcripción de cremallera de hélice-bucle-hélice-leucina básico que responde a la glucosa del hígado [54]. La alimentación con una dieta alta en fructosa aumenta los niveles de proteína ChREBP intestinal, acompañada de un mayor transporte de fructosa (GLUT5), expresión génica fructolítica (fructoquinasa, ALDOB, TKFC y lactato deshidrogenasa) y gluconeogénica (glucosa-6-fosfatas y fructosa-1,6-bisfosfatasa) en ratones [55]. Por el contrario, la ablación genética de ChREBP (ratones ChREBP-KO) conduce a intolerancia a la fructosa debido a la inducción insuficiente de estos genes implicados en el transporte y metabolismo de la fructosa [55,56,57,58,59]. El mecanismo molecular por el cual la fructosa media la inducción de ChREBP de Slc2a5 La expresión génica implica la interacción directa de ChREBP con el promotor de Slc2a5 [55] en ratones, mientras que la coexpresión ectópica de ChREBP y su socio heterodímero, la proteína X similar a Max (MLX) se une a los elementos de respuesta de carbohidratos (ChoRE) y activa Slc2a5 promotor en células humanas Caco-2BBE [55]. Se requiere más trabajo para confirmar si, de manera similar a la glucosa, la fructosa podría regular la actividad de ChREBP mediante modificaciones postraduccionales como O-glicosilación, fosforilación y cambios conformacionales en las células intestinales [57].

Otra proteína reguladora identificada del transporte de fructosa intestinal es la proteína que interactúa con tiorredoxina (TXNIP, Txnip), una proteína similar a la arrestina que puede unirse a la proteína tiorredoxina que regula el metabolismo celular y el estado redox [60,61]. En respuesta a la glucosa, el complejo transcripcional ChREBP / MLX y MondoA / MLX se une a ChoRE en el Txnip promotor para inducir la expresión de ARNm [62,63]. El TXNIP inducido por glucosa inhibe el transporte de glucosa a través de la interacción con GLUT1 e induce su internalización a través de fosas recubiertas de clatrina, además de reducir la expresión de GLUT1, mientras que el estrés energético conduce a la degradación del TXNIP a través de la fosforilación por la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK), lo que resulta en el aumento de la función de GLUT1 y la expresión de ARNm [61,64]. Dotimas y col. demostró que TXNIP regula la absorción de fructosa en el intestino delgado [65]. Aunque los mecanismos precisos siguen siendo difíciles de alcanzar, TXNIP se regula al alza en respuesta al consumo de fructosa y se co-inmunoprecipita con GLUT2 y GLUT5.Es posible que el vínculo entre el transporte de fructosa y TXNIP pueda estar mediado por la fosforilación de la proteína mediada por AMPK, similar a lo que describimos anteriormente para GLUT1 [65].

La expresión de GLUT5 y su actividad también está regulada por el desarrollo temprano en el intestino de los mamíferos (es decir, ratas, conejos y humanos). En ratas, en condiciones normales (lactancia y destete), el transporte intestinal de fructosa y los niveles de ARNm de GLUT5 son muy bajos debido a que la leche materna no contiene fructosa, salvo que exista una exposición precoz a la señal de fructosa del intestino luminal, que a su vez estimula Expresión y actividad de GLUT5 [17]. El mecanismo por el cual la fructosa aumenta la expresión y la actividad de GLUT5 durante el destete es complejo e involucra niveles sistémicos de glucocorticoides, pero no de tiroxina [17,66,67,68]. Además, el ritmo diurno regula el ARNm de GLUT5 y la expresión de proteínas en ratas adultas, pero esta regulación no está presente en los recién nacidos [69]. Independientemente de la absorción de fructosa, 3-4 h antes del inicio del pico de alimentación, los niveles de GLUT5 aumentan cuatro veces. Este ritmo diurno también se acompaña de una regulación positiva de GLUT2 [8].

2.4. Metabolismo de la fructosa en enfermedades humanas

Las principales vías del metabolismo de la fructosa son la conversión a glucosa y lípidos [16]. Por lo tanto, la ingesta excesiva de fructosa daría lugar a un aumento de las concentraciones de fructosa portal que estimula la producción de glucosa endógena y la síntesis de lípidos en el hígado, que se asocia con el síndrome metabólico (MetS) [70,71,72], enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) [73,74,75,76,77,78,79,80,81], obesidad y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) [9,10,11,82,83,84,85,86,87,88]. Aunque existe una creciente evidencia epidemiológica y experimental que vincula el consumo de fructosa con enfermedades metabólicas, la contribución relativa de la fructosa a estas enfermedades humanas sigue siendo controvertida [87,89,90,91].

2.5. Revisando el papel del hígado y el intestino delgado en la eliminación de fructosa

Tradicionalmente, se ha considerado al hígado como el principal órgano que metaboliza la fructosa antes de entrar en la circulación sistémica [16]. Esta suposición se basa en las siguientes evidencias: (1) La absorción intestinal de fructosa se dirige principalmente al hígado a través de la circulación portal; (2) los tejidos periféricos, como el músculo esquelético, tienen baja capacidad para el metabolismo de la fructosa; y (3) la isoforma de cetohexokinasa KHK-C se expresa en el nivel más alto en el hígado en relación con los tejidos extrahepáticos, lo que conduce a una alta capacidad de fosforilación de fructosa y extracción de la sangre. De esta manera, el hígado evitaría que altas dosis de fructosa se derramen sobre los tejidos periféricos [16].

La noción actual de que el hígado es el sitio principal del metabolismo y el aclaramiento de la fructosa en la dieta ha sido cuestionada recientemente por Jang et al. [92]. Utilizaron sofisticadas y elegantes técnicas de rastreo isotópico y muestreo de sangre arteriovenosa para demostrar que la mayoría de la fructosa ingerida es metabolizada por el intestino delgado en ratones. A dosis bajas de fructosa (<0,5 g kg−1), ~ 90% de la fosforilación de fructosa ocurre en el yeyuno, duodeno o íleon. La mayor parte de esta fructosa se metaboliza en el intestino delgado y aparece en la circulación portal como glucosa y lactato (~ 60%) y el resto como fructosa (<20%). Por el contrario, las dosis altas de fructosa (≥1 g kg−1) saturan la absorción y el catabolismo de la fructosa en el intestino delgado, lo que provoca que la fructosa se derrame en el hígado (> 30%) y en la microbiota colónica de los ratones [92] (Figura 2). Este trabajo desafía nuestro conocimiento actual sobre el papel del intestino delgado en el metabolismo de la fructosa en la dieta y estimula la idea de que el intestino delgado protege al hígado de la exposición a la fructosa tóxica. Sin embargo, de este trabajo surgen varias preguntas que aún no se han abordado por completo: (1) Una limitación del estudio es la relación dosis-respuesta a la fructosa, que puede variar entre ratones y humanos. Los seres humanos pueden saturar la capacidad del metabolismo de la fructosa en el intestino delgado en dosis relativamente más bajas que los ratones. Es necesario comprender el patrón de dosis-respuesta asociado en humanos. (2) El papel del intestino delgado en el metabolismo de la fructosa en ratones y humanos puede haber divergido a lo largo de la evolución. De hecho, los humanos tienen un intestino relativamente más corto y un área intestinal más pequeña que los roedores [93]. (3) La opinión de larga data es que el hígado y los riñones son los únicos órganos gluconeogénicos en los seres humanos, pero no el intestino delgado porque no expresa glucosa-6-fosfatasa (G-6-Pase) [16]. Este tema crítico es importante para traducir las evidencias experimentales de ratones a humanos. En esta línea, un estudio ha demostrado la expresión de G-6-Pase en el intestino delgado de humanos [94], y otro mostró alguna evidencia de la existencia de una conversión de fructosa a glucosa en el yeyuno humano [95].

Figura 2. Visión actual del metabolismo de la fructosa intestinal en ratones. En condiciones de fructosa dietética en dosis bajas (F) consumo, la mayor parte de la fructosa es metabolizada por la vía Hers y aparece en la circulación portal principalmente como glucosa (GRAMO) y el resto como fructosa no metabolizada. Por el contrario, con el consumo de fructosa en la dieta de dosis altas, la capacidad intestinal se ve abrumada, lo que hace que la mayor parte de la fructosa se derrame al hígado. Se necesita más trabajo para validar o refutar este modelo en humanos. G-6-Pase; glucosa-6-fosfatasa. Esta figura fue creada usando Servier Medical Art.

2.6. Relevancia de la producción endógena de fructosa en las enfermedades humanas

Además de la fructosa exógena, la fructosa se puede sintetizar a partir de la glucosa a través de la vía de los poliol [16,96], que ha llamado la atención sobre el papel potencial de la producción de fructosa endógena en las enfermedades metabólicas.

La vía biosintética de la fructosa está constituida por dos enzimas; la aldosa reductasa que convierte la glucosa en sorbitol y la sorbitol deshidrogenasa que convierte el sorbitol en fructosa [16]. En condiciones fisiológicas, esta vía está mayoritariamente inactiva en la mayoría de los tejidos y órganos corporales, lo que se ha asociado a niveles más bajos de fructosa circulante en ayunas y postprandial [97]. Sin embargo, esta vía se puede activar después de la ingestión de una bebida que contiene glucosa (~ 30 g) y fructosa (~ 30 g) en individuos sanos. Análisis de dilución del trazador producción estimada de fructosa endógena ~ 55 taza kg−1· Min−1. Este trabajo evidenció, por primera vez, la capacidad de producción de fructosa endógena en humanos [97]. Investigaciones posteriores demostraron la presencia de una vía activa de poliol en tejidos distintos de los implicados en la metabolización de la fructosa de la dieta, como el cerebro humano [98,99,100]. Numerosos estudios que utilizan modelos animales han relacionado la vía de los poliol con alteraciones metabólicas como obesidad, resistencia a la insulina, diabetes, nefropatía diabética, enfermedad renal crónica, insuficiencia renal aguda, presión arterial y MetS [101,102,103,104]. No obstante, aunque se ha descrito la presencia de una vía de poliol activo en seres humanos y se han obtenido evidencias cada vez mayores en modelos animales de la importancia de esta vía en las enfermedades, su importancia en las enfermedades metabólicas humanas aguarda una mayor confirmación.

2.7. Extractos vegetales inhibidores de transportadores de fructosa

Como se describió anteriormente, múltiples estudios en humanos y modelos animales han relacionado el consumo de fructosa con enfermedades, lo que ha estimulado la noción del uso potencial de inhibidores de GLUT5 para prevenir enfermedades inducidas por fructosa. Hasta ahora, no se han descubierto inhibidores potentes y específicos de GLUT5, aunque la floretina y la citocalasina B se utilizan para inhibir GLUT2 para evaluar el transporte de fructosa in vitro, mientras que GLUT5 es insensible a ambos inhibidores [22,25].

En la última década, se han utilizado extractos de plantas para seleccionar compuestos con efectos inhibidores sobre los transportadores intestinales de GLUT5. Por lo tanto, las catequinas del té verde inhibieron el transporte de D-fructosa en Xenopus laevis ovocitos que expresan el GLUT5 de mamífero. La inhibición del transporte de D-fructosa a través de GLUT5 fue más eficaz por las catequinas que contienen un grupo galato [aparente Ki valores entre ~ 113 y ~ 117 μM para (-) - epigalocatequina-galato y (-) - epicatequina-galato, respectivamente] que por catequinas que carecen de este grupo [aparente Ki valores> 500 μM para (-) - epicatequina y (-) - epigalocatequina] [105]. En esta línea de evidencia, se ha demostrado que el té de manzanilla y el té verde [que contienen (-) - galato de epigalocatequina (extracto de 240 mg / g), (-) - epigalocatequina (extracto de 70 mg / g), (-) - epicatequina (Extracto de 40 mg / g) y (+) - catequina (extracto de 17 mg / g)] inhibieron eficazmente el transporte de fructosa a través de GLUT2 en células Caco-2 diferenciadas [106]. Además, la manzanilla también inhibe el transporte de D-fructosa a través de GLUT5 en las células Caco-2 y en Xenopus ovocitos que expresan el GLUT5 de mamífero [106]. Asimismo, Satsu et al. demostraron que el galato de epicatequina inhibía la absorción de fructosa en las células Caco-2. Curiosamente, esta reducción en la absorción de fructosa no se relacionó con cambios en la afinidad (Kmetro) de GLUT5 para la fructosa, pero con una disminución en la velocidad máxima (Vmax) [107]. Además, los autores demostraron que el galato de epicatequina suprimió la permeación de fructosa en las células Caco-2, lo que sugiere que este compuesto suprimió el transporte transepitelial de fructosa a través de las monocapas de células epiteliales, además de su efecto sobre la absorción de fructosa. Por último, los autores informaron que se observaron efectos similares sobre la absorción y la permeación de fructosa con la nobiletina, otro fitoquímico probado en este estudio [107].

Un compuesto adicional extraído del té de mora chino (rubusósido) inhibió el transporte de fructosa mediado por GLUT5 en liposomas reconstituidos con GLUT5 humano purificado de células de insectos transducidas con baculovirus [18]. Asimismo, el astragalin-6-glucósido (un derivado glicosilado de la astragalina) inhibió el transporte de fructosa mediado por GLUT5 en estos proteoliposomas [18]. El mismo grupo realizó un cribado virtual (in silico) de posibles inhibidores de GLUT5 utilizando un modelo 3D de GLUT5 orientado hacia el interior frente a una biblioteca de> 600.000 sustancias químicas [108]. La capacidad de los compuestos mejor clasificados para inhibir el transporte de fructosa mediado por GLUT5 se probó en proteoliposomas GLUT5, identificando la N- [4- (metilsulfonil) -2-nitrofenil] -1,3-benzodioxol-5-amina (MSNBA) como una inhibidor específico, que no afectó el transporte de fructosa de GLUT2 humano o el transporte de glucosa de GLUT1-4 humano [108]. Además, se han desarrollado sistemas de células enteras para la detección de alto rendimiento de posibles inhibidores y activadores de GLUT5 utilizando una cepa de levadura deficiente en la absorción de fructosa [109].

También se ha evaluado en células Caco-2 la capacidad de los extractos de plantas culinarias que contienen fitoquímicos para inhibir el transporte de fructosa. Lee y col. encontraron que la demetoxicurcumina y la curcumina de los extractos de cúrcuma inhibían el transporte de fructosa por la absorción de fructosa mediada por GLUT2 y GLUT5, respectivamente [110]. Del mismo modo, la catequina de la hoja de guayaba (Psidium guajava) inhibió la absorción de fructosa mediada por GLUT5, mientras que la quercetina inhibió el transporte de fructosa mediado por GLUT5 y GLUT2 [110]. Además, Müller et al. Han demostrado también la capacidad de los extractos de hojas y frutos de guayaba para inhibir el transporte de glucosa. en células Caco-2 y ratones (C57BL / 6N) [111]. El efecto de estos extractos sobre la absorción de glucosa en las células Caco-2 se relacionó con la inhibición de GLUT2, aunque no se evaluaron los efectos sobre la absorción de fructosa [111]. Más recientemente, König et al. demostró que los extractos de frutas preparados a partir de guayaba inhibían la reabsorción intestinal de glucosa en un ensayo clínico [112].

Kerimi et al. [113]. Demostraron que la hesperidina inhibía la absorción de fructosa en estas células utilizando fructosa (130 mM) como única fuente de azúcares. Es de destacar que el efecto inhibidor de la hesperidina sobre la absorción de fructosa se eliminó en presencia de otros azúcares, como glucosa y sacarosa, a altas concentraciones (120 mM y 130 mM, respectivamente). Utilizando Xenopus laevis ovocitos que expresan GLUT2 o GLUT5 humanos, obtuvieron conocimientos sobre los mecanismos moleculares por los cuales la hesperidina inhibía el transporte de fructosa. Por tanto, la hesperidina inhibió la captación de fructosa por GLUT5 expresada en Xenopus ovocitos. Además de sus efectos sobre la absorción de fructosa, la hesperidina redujo la absorción de glucosa en las células Caco-2 e inhibió los transportadores GLUT2 y GLUT5 cuando se expresó en Xenopus ovocitos. Por último, en un intento de reproducir in vivo estos efectos previamente observados de la hesperidina, los autores realizaron tres estudios de intervención humana separados en voluntarios sanos utilizando jugo de naranja con diferentes cantidades de hesperidina agregada y una bebida de control que contiene cantidades equivalentes de glucosa, fructosa y sacarosa. y midió la respuesta glucémica posprandial como biomarcador del efecto de la hesperidina. Observaron que la mayor diferencia en la glucosa en sangre posprandial entre el jugo de naranja y la bebida de control fue cuando se diluyó el jugo [113]. Los efectos inhibidores de otros flavonoides, como la apigenina, sobre la absorción de fructosa también han sido investigados por Gauer et al. en Xenopus ovocitos. La apigenina, así como el galato de (-) - epigalocatequina, inhibieron la captación de fructosa en los ovocitos que expresan GLUT5 [114].

Finalmente, la acarbosa, un inhibidor de la α-glucosidasa que mejora la sensibilidad a la insulina y disminuye la hiperglucemia posprandial [115], no inhibe el transporte de fructosa en células Caco-2 humanas o en Xenopus ovocitos que expresan GLUT2 y GLUT5 de mamíferos [106]. Estos resultados sugieren que los efectos de la acarbosa sobre la absorción de fructosa estarían mediados por sus conocidos efectos sobre la atenuación de la digestión de la sacarosa [116], en lugar de efectos directos sobre el transporte de fructosa a través del epitelio intestinal.

3. Transporte y metabolismo de glucosa intestinal: implicaciones para la salud y la enfermedad

La glucosa es el principal sustrato catabólico y anabólico para la gran mayoría de órganos complejos que controla la homeostasis energética en el cuerpo. La homeostasis de la glucosa es el resultado de tres eventos fisiológicos: la absorción de glucosa intestinal en el estado posprandial, la producción de glucosa hepática (que representa aproximadamente el 90% de la producción de glucosa endógena y es el equilibrio neto entre la gluconeogénesis, la glucogenólisis, la síntesis de glucógeno, la glucólisis y otras vías) y el uso extrahepático de glucosa, principalmente por parte del cerebro, el músculo esquelético y el tejido adiposo. La glucosa controla la secreción hormonal en el páncreas endocrino (es decir, insulina, glucagón y somatostatina) [117,118,119] y la señalización neuronal implicada en la homeostasis de la glucosa, la regulación de la alimentación y el gasto energético [120].

3.1. Transporte de glucosa intestinal.

El vaciamiento gástrico y la absorción intestinal de glucosa determinan la tasa de aparición de glucosa en el torrente sanguíneo después de una comida. Los enterocitos intestinales son células polarizadas responsables de la captación de glucosa desde la luz intestinal hacia los vasos sanguíneos capilares, que es el principal mecanismo de entrada de glucosa al cuerpo. Los enterocitos expresan dos transportadores de glucosa denominados cotransportador de sodio-glucosa 1 (SGLT1; expresado en la membrana del borde en cepillo) y GLUT2 (localizado en la membrana basolateral). SGLT1 acopla el transporte de una molécula de glucosa y dos iones de sodio, lo que proporciona la energía para impulsar la acumulación de glucosa en el enterocito contra su gradiente de concentración debido a la energía almacenada en el gradiente de potencial electroquímico de sodio a través de la membrana del borde en cepillo generada por el transporte de sodio. Luego, el sodio es transportado a los vasos sanguíneos por el Na+/ K+-ATPasa en la membrana basolateral, manteniendo la fuerza impulsora para transportar la glucosa. Como resultado, la glucosa se acumula dentro del enterocito y se difunde fuera de la célula a través de GLUT2 hacia el torrente sanguíneo. Este proceso depende de ATP [121,122] (figura 3).

Figura 3. Transporte de glucosa en enterocitos en salud y enfermedad. (Panel izquierdo): Después de una comida, la glucosa luminal (GRAMO) es transportado a través de la membrana apical por SGLT1, y el Na+ luego es transportado fuera del enterocito a través de la membrana basolateral por el Na+/ K+-ATPase. La glucosa se fosforila y se acumula dentro de la célula. La glucosa desfosforilada es transportada pasivamente fuera de la célula a través de la membrana basolateral por GLUT2. Alternativamente, en respuesta a concentraciones luminales elevadas de glucosa, un grupo de GLUT2 endosómico se transloca rápida y transitoriamente a la membrana apical, lo que conduce a una mayor captación de glucosa. (Panel derecho): En el contexto de la obesidad y / o la diabetes, la resistencia a la insulina provoca la pérdida del control del tráfico de GLUT2, lo que conduce a una localización permanente de GLUT2 en las membranas de los enterocitos apicales y / o endosomales y a un mayor transporte de glucosa transepitelial desde la luz a la circulación sanguínea. Esta figura fue creada usando Servier Medical Art.

El SGLT1 intestinal es de alta afinidad (Kmetro ~ 0,4 mM), transportador de baja capacidad capaz de transportar glucosa o galactosa. Es una proteína de membrana integral monomérica incrustada en la bicapa lipídica compuesta por 664 aminoácidos con 14 regiones transmembrana y tiene un sitio de unión a glucosa y dos sitios de unión a sodio en el centro de la proteína. En los seres humanos, SGLT1 está codificado por el Slc5a1 gen, y se expresa altamente en el duodeno y el músculo esquelético [123,124]. La actividad de SGLT1 varía durante el día para satisfacer la disponibilidad fluctuante de glucosa. La máxima capacidad de transporte ocurre cuando se anticipa la comida, y podría estar regulada por genes reloj [125,126].

Después de la captación de glucosa dependiente de energía a través de SGLT1, la glucosa sale del enterocito de forma pasiva a través de GLUT2 ubicado en la membrana basolateral. Intestinal GLUT2 es un uniportador facilitador de glucosa con baja afinidad por la glucosa (Kmetro ~ 17 mM), pero con alta capacidad de transporte, localizada en la membrana basolateral de los enterocitos. GLUT2 también puede transportar galactosa, manosa y fructosa (con baja afinidad) y glucosamina con alta afinidad (Kmetro ~ 0,8 mM) [127].

3.2. Regulación de SGLT1 y GLUT2

La expresión de SGLT1 en la luz intestinal está regulada por el contenido de carbohidratos de la dieta. Por tanto, la glucosa luminal, pero no la administración intravenosa de glucosa, aumenta la expresión intestinal de SGLT1. La alimentación con una dieta alta en glucosa aumenta la expresión y la actividad de SGLT1 (rata, ratón y oveja), lo que se acompaña de un mayor transporte de glucosa. De manera similar, los ratones obesos exhiben un mayor transporte de glucosa intestinal mediado por transportadores aumentados de SGLT1, sin una mayor actividad [128,129,130,131,132].

Además de la regulación de SGLT1 mediada por glucosa, la fosforilación por la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa C (PKC) regula su actividad. En los seres humanos, SGLT1 contiene un sitio de consenso para la regulación por PKA y cinco sitios de consenso para PKC. El número de sitios de consenso y secuencias conservadas varía entre especies (rata, conejo y humanos) [133,134]. En células de ovario de hámster chino (CHO) que sobreexpresan SGLT1 humano, la activación de PKA aumentó la cantidad de SGLT1 en la membrana [135]. Por el contrario, la estimulación de las células renales embrionarias humanas que expresan SGLT1 humano con 8-Br-cAMP (un derivado bromado del monofosfato de adenosina cíclico que activa la proteína quinasa dependiente de cAMP) redujo significativamente el transporte de glucosa [136]. Por otro lado, la activación de PKC en ausencia de RS1 aumenta la capacidad de transporte de SGLT1 humano, mientras que en presencia de RS1, el transporte de glucosa disminuye [137].

La hormona leptina derivada de los adipocitos también regula SGLT1. Aunque la leptina no es necesaria para la expresión intestinal de SGLT1, la hiperleptinemia o la administración de leptina reducen drásticamente la expresión intestinal de SGLT1. Las vías de señalización intracelular por las que la leptina regula el SGLT1 intestinal siguen sin conocerse por completo, pero pueden incluir PKA, PKC y la isoforma b del receptor de leptina [138,139].Finalmente, como en el caso de GLUT5, las catequinas del té verde inhiben marcadamente el transporte de glucosa mediado por SGLT1 en el intestino delgado, siendo más pronunciado por las catequinas que contienen un grupo galato [(-) - epigalocatequina-galato y (-) - epicatequina-galato] que por las catequinas que carecen de este grupo [140].

La visión clásica de la absorción intestinal de glucosa está subrayada por la evidencia de que SGLT1 se encuentra en la membrana apical de los enterocitos, mientras que GLUT2 se localiza exclusivamente en la membrana basolateral, lo que lleva al transporte de glucosa transepitelial desde la luz hacia la circulación portal. Esta teoría clásica explica la absorción de glucosa a concentraciones luminales bajas de glucosa (≤10 mM) pero no explica el marcado aumento en concentraciones de glucosa que superan la capacidad de transporte de SGLT1 (≥25 mM). Los niveles de GLUT2 también están regulados por las concentraciones de glucosa en los enterocitos. Como parte de un mecanismo fisiológico adaptativo en respuesta al aumento de las concentraciones de glucosa luminal, la demanda calórica y el péptido 2 similar al glucagón (GLP-2); GLUT2 se recluta de forma rápida y transitoria en la membrana del borde en cepillo del enterocito, lo que lleva a un aumento de tres veces en el transporte de glucosa [141,142] (figura 3). Este mecanismo adaptativo que se conoce como la teoría de la “translocación de GLUT2”, que además de otras teorías, como la teoría del “arrastre de solvente”, se ha propuesto para explicar el marcado aumento en la absorción de glucosa en respuesta a las altas concentraciones luminales de glucosa [143].

Por el contrario, también se ha demostrado que, además de las altas concentraciones luminales de glucosa, la insulina disminuye los niveles de la membrana de GLUT2 como resultado de la internalización de GLUT2 de las membranas plasmáticas de vuelta a los depósitos intracelulares, lo que lleva a la inhibición del transporte de glucosa [144]. La regulación de la absorción intestinal de glucosa por la insulina es probablemente otro mecanismo fisiológico a nivel de los enterocitos por el cual la hormona limita las excursiones de azúcar en la circulación sanguínea durante una comida rica en azúcar. Esta evidencia planteó la idea de que la resistencia a la insulina puede provocar una pérdida del control mediado por la insulina del tráfico de la membrana GLUT2, lo que lleva a desencadenar la absorción intestinal de glucosa tras el consumo de dietas ricas en azúcar. Tobin y col. demostraron que la resistencia a la insulina en ratones provocó una pérdida del control del tráfico de GLUT2, donde los niveles de GLUT2 permanecen elevados permanentemente en la membrana del borde en cepillo y bajos en la membrana basolateral del enterocito [144]. Ait-Omar y col. investigó la relevancia de estos mecanismos previamente descritos en el intestino delgado de seres humanos resistentes a la insulina con obesidad mórbida y sujetos de control delgados. Descubrieron que GLUT2 se acumulaba en las membranas apicales y / o endosomales de los enterocitos en sujetos obesos. La interpretación de estos hallazgos es compleja, pero los autores propusieron que la localización permanente de GLUT2 apical en sujetos obesos mediaría el flujo de glucosa de la sangre a la luz durante la hiperglucemia en ayunas, lo que provocaría la secreción de glucosa en la luz intestinal. Por el contrario, después del consumo de una comida rica en azúcar, la localización apical permanente de GLUT2 proporcionaría una gran captación de glucosa desde la luz intestinal a la circulación portal [145].

3.3. Metabolismo intestinal de la glucosa en enfermedades humanas

3.3.1. Relevancia del índice glucémico y la carga glucémica para la DM2

La respuesta glucémica (GR) es la aparición de glucosa en sangre después de una comida. Depende de la cantidad de glucosa absorbida, la velocidad de entrada de glucosa a la circulación, la velocidad de desaparición debido a la captación tisular de la circulación y la regulación de la producción de glucosa hepática [146]. Las concentraciones de glucosa en sangre subirán y bajarán rápida o lentamente dependiendo del contenido de carbohidratos de los alimentos. El índice glucémico (IG) es una herramienta desarrollada para comparar las respuestas postprandiales a cantidades constantes de diferentes alimentos que contienen carbohidratos. Es una herramienta útil para las personas con diabetes, ya que proporciona información sobre los RG que se pueden esperar cuando una persona consume la cantidad de un alimento que contiene una cantidad fija de carbohidratos [147]. El concepto de carga glucémica (GL) se introdujo como un medio para predecir el GR, considerando el IG y la cantidad de carbohidratos disponibles en una porción del alimento ingerido [148]. Así, los alimentos han sido clasificados por IG en categorías bajo (IG ≤ 55), medio (IG 56-69) y alto (IG ≥ 70), y clasificados por GL como bajo (GL ≤ 10), medio (GL 11 –19) y alto (GL ≥ 20). Desde que se introdujeron estos conceptos, se han realizado numerosos estudios para determinar cómo el IG y el GL se relacionan con la salud y la enfermedad. Es de destacar que la Asociación Estadounidense de Diabetes (ADA) indicó que el conocimiento actual es insuficiente para relacionar una dieta baja en GL con una reducción del riesgo de diabetes, y que no se ha demostrado que un método para evaluar la relación entre la ingesta de carbohidratos y la respuesta de la glucosa en sangre es mejor que otros métodos [149].

Para arrojar luz sobre este tema, Livesey et al. realizó un metanálisis de revisión de estudios de cohortes prospectivos para un examen exhaustivo de la evidencia sobre la relación dosis-respuesta que vincula GL con T2DM. El análisis concluyó que un GL en un rango de dosis de 100 g / 2000 kcal, aumenta el riesgo de DM2 en un 45%, apoyando la noción de que el GL es una característica dietética importante y subestimada que contribuye a la incidencia de DM2 [150]. Greenwood et al., En una revisión sistemática y un metanálisis de dosis-respuesta de estudios prospectivos, demostraron que existe un efecto protector de un IG y una glucemia bajos en la dieta y el riesgo de DM2 [151]. Además, dos revisiones sistemáticas previas concluyeron que existe evidencia de una asociación positiva entre el IG y el GL de la dieta y el riesgo de DM2 [152,153]. En resumen, a pesar del hecho de que los estudios epidemiológicos de GI y GL en relación con el riesgo de diabetes han arrojado resultados inconsistentes, existe una investigación importante que respalda asociaciones significativamente positivas entre GI y GL en la dieta y el riesgo de DM2, reduciendo así la ingesta de altos niveles de glucosa. -Los alimentos IG pueden aportar beneficios en la prevención de la diabetes.

3.3.2. Regulación de SGLT1 en diabetes mellitus

Varios estudios en modelos de roedores de DM2 y diabetes mellitus tipo 1 (DM1) han demostrado un vínculo entre la expresión intestinal de SGLT1 y la diabetes. Diabetes inducida por estreptozotozina (STZ) en ratones y ratas (STZ; un fármaco tóxico que produce la destrucción de las células β pancreáticas que provocan deficiencia de insulina e hiperglucemia [154]) produce un aumento de la expresión intestinal de SGLT1 [155]. Asimismo, un modelo de rata de T2DM (ratas Otsuka Log-Evans Tokushima Fatty) exhibió un aumento de la expresión de ARNm intestinal de SGLT1 asociado con una intolerancia a la glucosa y ocurrió antes del inicio de la resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia [156]. Se confirmaron resultados similares en pacientes con diabetes mellitus no insulinodependiente donde los niveles de ARNm y proteínas aumentaron de tres a cuatro veces en las membranas del borde en cepillo de los enterocitos en el intestino delgado [157]. Finalmente, en pacientes no diabéticos obesos mórbidos, se encontró un aumento de la expresión de SGLT1 en el intestino y se correlacionó con una absorción intestinal acelerada [158].

Tomados en conjunto, estos hallazgos son consistentes con el concepto de que la absorción de glucosa mediada por SGLT1 en el intestino es la base del rápido aumento posprandial de los niveles de glucosa en sangre observados en la obesidad y la DM2. Este conocimiento ha impulsado el concepto de que la inhibición farmacológica de SGLT1 en el intestino delgado puede reducir la hiperglucemia al inhibir la absorción de glucosa y aumentar el GLP-1. Las herramientas farmacológicas que se han utilizado para determinar el potencial de inhibición de SGLT1 incluyen florizina (o floridzina), canagliflozina, LX4211 (o sotagliflozina), LP-925219, KGA-2727 y GSK-1614235 [159]. El uso de estos inhibidores en modelos de roedores de DM2 y en humanos ha apoyado este enfoque farmacológico en el tratamiento de DM2, pero se necesitan más estudios sobre la seguridad a largo plazo de la inhibición de SGLT1.

4. Efectos periféricos y centrales de los azúcares de la dieta en el eje intestino-cerebro en la salud y la enfermedad

4.1. El eje intestino-cerebro

A principios del siglo XX, Ivan Pavlov descubrió la existencia de una estrecha interacción entre el intestino y el cerebro. Pavlov observó en perros cómo un estímulo asociado con la alimentación inducía la secreción de ácido gástrico vagal dependiente [160]. Desde entonces, esta interacción ha sido ampliamente descrita y se engloba en el término de “eje intestino-cerebro”, un complejo sistema de comunicación bidireccional que mantiene una diafonía constante entre el sistema gastrointestinal y el sistema nervioso entérico y central. Esta íntima conexión involucra numerosas vías endocrinas, inmunes y neuronales [161]. A través de este complejo sistema, el intestino puede enviar señales moduladoras al cerebro a través de mensajes viscerales que influyen en los centros cerebrales emocionales y cognitivos produciendo diferentes respuestas psicocomportamentales [161]. En la otra dirección, el cerebro puede enviar órdenes para el mantenimiento adecuado de la homeostasis gastrointestinal (por ejemplo, al modular la motilidad intestinal y la producción de mucina) y también puede modular el sistema inmunológico (por ejemplo, al modular la producción de citocinas por las células de la mucosa) [161].

El eje intestino-cerebro utiliza principalmente cuatro portadores de información principales para comunicarse entre sí: mensajes neuronales a través de neuronas aferentes vagales y espinales, mediadores inmunitarios transportados por citocinas, señales endocrinas transportadas por hormonas intestinales y factores relacionados con la microbiota que llegan al cerebro directamente desde el torrente sanguíneo [162,163]. La integración de todas estas señales permite el mantenimiento de un gran número de funciones vitales como son el control de la ingesta alimentaria y la saciedad, la repulsión de alimentos nocivos, y la adaptación de nuestro sistema gastrointestinal al medio, dando lugar a condiciones patológicas al sensación de náuseas, dolor o incluso puede resultar en disfunción gastrointestinal [164,165].

4.2. Regulación del eje intestino-cerebro por células enteroendocrinas y detección de azúcares intestinales

Las células enteroendocrinas (EEC) forman el órgano endocrino más grande del cuerpo y desempeñan un papel clave en la regulación de la ingesta de nutrientes y el metabolismo posprandial. Después de una comida, los EEC en el intestino delgado detectan los niveles luminales y circulantes de nutrientes, y simultáneamente son estimulados por los nutrientes predominantes a través de múltiples transportadores de nutrientes y receptores acoplados a proteínas G (GPCR), lo que lleva a la activación de las vías de señalización intracelular que producen la secreción de péptidos. y hormonas. Estas hormonas entran en la circulación y actúan en múltiples tejidos distantes como el cerebro, la vesícula biliar y el páncreas, así como en las neuronas entéricas vecinas, las células endoteliales y el epitelio gastrointestinal. Así, el papel fisiológico del sistema enteroendocrino en respuesta a la glucosa y fructosa ingeridas es detectar nutrientes en la luz intestinal, monitorear el estado energético del cuerpo y elaborar una respuesta adecuada, a través de la producción de más de 30 hormonas diferentes y neurotransmisores para controlar la homeostasis metabólica de cuerpo entero posprandial [166].

Las EEC son células epiteliales derivadas del endodermo ampliamente distribuidas en las vellosidades y las criptas, donde se intercalan entre células no endocrinas [166]. El epitelio intestinal se encuentra en un recambio constante que se repone a partir de células madre pluripotentes en la base de las criptas intestinales y sus progenies que migran hacia el eje cripta-vellosidad [167]. La distribución espacial y la diferenciación de los EEC está regulada por una interacción de la proteína de superficie Notch y tres factores transcripcionales básicos hélice-bucle-hélice (Math1, Neurogenin 3 y NeuroD), entre otros factores [167,168]. Los EEC se clasifican según su morfología y posición en la mucosa gastrointestinal en "tipo abierto" con forma de cuello de botella y una prolongación apical con microvellosidades orientadas hacia la luz intestinal o "tipo cerrado" que se ubican cerca de la membrana basal. no alcanzan la luz del intestino y carecen de microvellosidades [169,170,171]. Las células de tipo abierto son activadas por el contenido luminal a través de las microvellosidades, mientras que las células de tipo cerrado son activadas por el contenido luminal indirectamente a través de vías neuronales o humorales. En ambos casos, las hormonas y los péptidos se acumulan en gránulos secretores citoplasmáticos que se liberan por exocitosis en la membrana basolateral por estimulación química, mecánica o neural [170,172].

4.2.1. Secreción hormonal inducida por fructosa en las células intestinales

Utilizando cultivos organoides especializados enriquecidos en un solo tipo de célula intestinal, principalmente enterocitos, Paneth o caliciformes, pero no células madre intestinales, Kishida et al. demostró que la fructosa puede ser detectada por enterocitos absorbentes y células secretoras caliciformes y de Paneth, pero no por células madre [173]. En respuesta a la fructosa, hubo una mayor expresión de genes fructolíticos sin afectar la expresión de genes no fructolíticos. La detección fue independiente de las concentraciones de Notch, Wnt y glucosa en el medio de cultivo, pero requirió la absorción y el metabolismo de la fructosa. Se encontraron respuestas más fuertes en organoides enriquecidos en enterocitos y en cáliz más maduros. Es de destacar que la respuesta a la fructosa en los organoides de enterocitos se retuvo tras la desdiferenciación forzada para volver a adquirir las características de las células madre [173].

La fructosa aumenta la secreción del péptido humano tirosina tirosina (PYY), colecistoquinina (CCK), neurotensina y serotonina (5-HT) en los subtipos L, I, N de EEC y células enterocromafines (EC), respectivamente [174,175]. Asimismo, la fructosa estimula la secreción del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) de los EEC del subtipo L en humanos, ratas y ratones, pero no el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP; polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa o péptido inhibidor gástrico) [174,176]. Por otro lado, la fructosa indujo la secreción de GIP de EEC del subtipo K en ratones [176] pero no se ve afectado o reducido en ratas y humanos [174,177].

4.2.2. Secreción hormonal inducida por glucosa en las células intestinales

La glucosa oral, pero no la intravenosa, conduce a una mayor estimulación de la secreción de insulina y modulación de la secreción de glucagón en el páncreas. Esta respuesta fisiológica a la glucosa se llama efecto incretina, que se debe a la liberación de hormonas incretinas (GIP y GLP-1) de EEC especializados [178,179]. De las tres señales que se originan en el intestino (glucosa, incretinas y señales neutras transmitidas por el sistema nervioso autónomo) que regulan la secreción de insulina pancreática, el efecto incretina hace una contribución sustancial al mantenimiento de la homeostasis de la glucosa [178,179].

El GIP es secretado en respuesta a la glucosa por las células K ubicadas en el duodeno y la parte superior del yeyuno. GIP se sintetiza como un propéptido precursor (pro-GIP), que se escinde en GIP mediante procesamiento postraduccional. GLP-1 y GLP-2 son secretados en respuesta a la glucosa por las células L en el intestino delgado y grueso, con un gradiente de baja densidad en el duodeno a alta densidad en el íleon, pero también en el colon y recto [180,181]. El gen del proglucagón se escinde en GLP-1 y GLP-2 mediante procesamiento postraduccional. Las formas biológicamente activas de GLP-1 son GLP-1 [7-36 amida] (GLP-1 amidado) y GLP-1 [7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37] (GLP-1 extendido con glicina), que son formas "truncadas" en comparación con las secuencias originalmente propuestas GLP-1 [1-36 amida] por los seis aminoácidos N-terminales [182,183,184]. En las células α pancreáticas, el mismo gen de proglucagón se procesa de manera diferente, produciendo glucagón y un “fragmento principal de proglucagón que no se procesa más a GLP-1 y GLP-2 [185]. Finalmente, además de su papel en la regulación de la secreción de insulina pancreática, GLP-1 y GLP-2 promueven la absorción de nutrientes [180].

La 5-HT es secretada en respuesta a la glucosa por las células EC ubicadas en todo el tracto gastrointestinal y regula la motilidad intestinal y el control cerebral del apetito [186,187]. 5-HT y GLP-1 activan 5-HT3 y receptores de GLP-1 en el nervio vago intestinal, respectivamente, que conducen a reflejos vagales, que a su vez ralentizan el vaciado posterior de carbohidratos del estómago e inducen la saciedad [188,189].

4.2.3. Sensibilidad intestinal dulce y control glucémico

El tracto gastrointestinal es un determinante importante de la homeostasis metabólica. La detección de nutrientes, y particularmente glucosa, en los EEC proporciona señales de retroalimentación desde el intestino para disminuir la tasa de vaciamiento gástrico, limitar las excursiones glucémicas posprandiales e inducir la saciedad.

La sensibilidad intestinal dulce está regulada por el receptor de sabor dulce (STR), que se ha descrito en células K, células L y EEC en humanos. Además, se han descrito STR en tejidos metabólicos que detectan y responden a los carbohidratos, como las neuronas hipotalámicas, los hepatocitos, los adipocitos y las células β (para una revisión, véanse las refs. [190,191,192,193]). STR detecta azúcares hexosa, D-aminoácidos, proteínas dulces y edulcorantes bajos en calorías. El receptor está compuesto por un heterodímero de clase C, receptores acoplados a proteína G T1R2 y T1R3. Los mecanismos de la transducción del sabor dulce se han estudiado principalmente en las células linguales del sabor dulce (este tema está fuera del alcance de este manuscrito, para una revisión ver las refs. [194,195,196,197]). Brevemente, la interacción de los sabores dulces con STR inicia la disociación de la gustducina (la proteína G) en las subunidades Gα y Gβγ y la activación de la fosfolipasa C. Luego, el Ca intracelular2+ se libera de los depósitos sensibles al 1,4,5-trifosfato (IP3) de inositol, lo que conduce a la apertura del canal del catión del potencial transitorio del receptor de melastatina tipo 5 (TRPM5), lo que permite la entrada de sodio. Incrementos en Na intracelular+ y Ca2+ Los niveles conducen a la despolarización de la membrana basolateral, que a través de las vías dependientes de 5-HT y ATP activan las células gustativas intermedias y los nervios involucrados en el sabor dulce lingual que transmiten información centralmente a la corteza.

Numerosos estudios en roedores y células humanas apoyan la idea de que el STR intestinal es un sensor de glucosa en la membrana luminal intestinal responsable de la regulación de la expresión de SGLT1 y la secreción de GLP-1. Primero, se demostró que T1R2, T1R3 y la subunidad α de la gustducina se coexpresaron en células endocrinas K y L en roedores y humanos [198], y en menor grado en las células EC que contienen serotonina en el intestino del cerdo [199]. En segundo lugar, Parker et al. propuso que la secreción de GLP-1 por las células L y GIP por las células K era a través de la captación de glucosa por SGLT1, lo que sugiere que SGLT1 era probablemente el mediador de la respuesta directa de las células K y L a la glucosa luminal [200]. En tercer lugar, la deleción genética de T1R3 o gustducina en ratones abolió la capacidad del intestino del ratón para regular al alza la expresión de SGLT1 en respuesta a un aumento de carbohidratos en la dieta, lo que proporciona una evidencia convincente de la participación del STR en la transducción intestinal dulce [198]. Cuarto, la deleción genética de T1R3 y gustducina exhibió deficiencias en la secreción de GLP-1 [201]. En quinto lugar, la glucosa luminal por encima de un umbral da como resultado la secreción de GPL-1, GLP-2 y GIP a través de una vía de señalización que involucra STR en células enteroendocrinas [198]. Estas evidencias plantean una pregunta importante: ¿cómo la activación de STR por glucosa en los EEC provoca un aumento de la expresión de SGLT1 en los enterocitos? La comunicación entre los EEC y los enterocitos vecinos probablemente reside en la participación de intermediarios como GLP-1 y / o GLP-2 y neuronas entéricas. Por tanto, los receptores de GLP-2 están presentes en las neuronas entéricas [202,203], mientras que los enterocitos responden al GLP-2 de una manera dependiente de neuronas entéricas [203]. Además, GLP-2 regula positivamente la expresión de SGLT1 [204,205,206], y la liberación de GLP-1 y GLP-2 dependiente de STR se detecta en concentraciones más altas en la circulación portal y linfática en roedores [204,207].

Todas estas evidencias han llevado a un modelo de detección de glucosa en la dieta intestinal.La glucosa luminal es detectada por STR expresada en la membrana luminal de las células enteroendocrinas. Por encima de un nivel umbral de glucosa luminal, la hexosa se une y activa STR, iniciado por la disociación de gustducina en subunidades Gα y Gβγ, lo que conduce a la activación de la fosfolipasa C β2. Luego, las tiendas sensibles a IP3 liberan Ca intracelular2+ que abre el canal TRPM5 aumentando la afluencia de sodio. Elevación intracelular de Ca2+ y Na+ despolariza la membrana basolateral dando como resultado la liberación de GLP-2. El GLP-2 se une a su receptor en las neuronas entéricas evocando un potencial de acción que desencadena la liberación de un neuropéptido desconocido en la vecindad de los enterocitos vecinos. El neuropéptido se une a su receptor ubicado en las membranas basolaterales de los enterocitos, lo que lleva a un aumento de los niveles intracelulares de AMPc, lo que aumenta la estabilización del extremo 3 'de Slc5a1 ARNm y, en última instancia, aumentó la traducción e inserción de SGLT1 en la membrana apical del borde en cepillo del enterocito (Figura 4).

Figura 4. Modelo de vías de detección y señalización de glucosa intestinal. La glucosa (G) se une y activa el miembro del receptor del gusto tipo 1 (STR) compuesto por un heterodímero T1R2 + T1R3 y la proteína G gustducina, lo que lleva a su disociación en las subunidades Gα y Gβγ y la activación de la fosfolipasa C β2 (PLCβ2) en células enteroendocrinas. El 1,4,5-trifosfato de inositol (IP3) desencadena la liberación de calcio intracelular que da como resultado un aumento del flujo de sodio a través del canal de cationes potenciales del receptor transitorio de tipo 5 (TRPM5). La despolarización de la membrana basal da como resultado la liberación de GLP-2, que desencadena la liberación de un péptido no identificado de las neuronas entéricas en los enterocitos vecinos. La transducción de señales en los enterocitos conduce a la producción de adenilato ciclasa (AC) mediada por AMPc que aumenta la estabilización de Slc5a1 ARNm y, en última instancia, aumentó la traducción e inserción de SGLT1 en la membrana apical. Esta figura fue creada usando Servier Medical Art.

4.3. Efectos centrales del consumo de glucosa y fructosa

El consumo excesivo de azúcar se ha asociado con efectos metabólicos perjudiciales, como obesidad, dislipidemia, MetS y alteración de la sensibilidad a la insulina [71,208,209]. Por lo tanto, es necesario comprender los mecanismos moleculares específicos por los cuales los azúcares de la dieta causan un comportamiento alimentario adictivo y cómo la ingesta de azúcar afecta el eje intestino-cerebro. A continuación, repasaremos los efectos de los dos principales monosacáridos de la dieta: glucosa y fructosa, el último de los cuales se suele consumir en forma de disacárido de sacarosa (50% de glucosa, 50% de fructosa) o en forma de jarabe de maíz con alto contenido de fructosa. (JMAF) (rango 47% -65% fructosa y 53% -35% glucosa) [210], el componente principal de los refrescos endulzados.

El control del apetito es una diafonía compleja entre la periferia y el sistema nervioso central que involucra una gran cantidad de péptidos y hormonas [211]. Las alteraciones en el control de la ingesta de alimentos serán, en última instancia, responsables de grandes cambios en el equilibrio energético y diferentes efectos metabólicos. Las hormonas reguladoras del apetito se secretan desde tejidos periféricos como el páncreas (p. Ej., Insulina), tejido adiposo (p. Ej., Leptina) o el tracto gastrointestinal (p. Ej., Grelina, CCK, PYY, GLP-1 y GIP) y se unen a receptores ubicados en el núcleo arqueado del hipotálamo, donde inhiben o estimulan el apetito o la saciedad [212].

Muchos estudios han demostrado que los niveles circulantes de hormonas de la saciedad están regulados por el tipo de azúcar consumido. En respuesta a los estímulos de la glucosa, se desencadena una cascada de secreción hormonal. Así, la glucosa produce una represión de la hormona del hambre grelina (secretada por el estómago), mientras que hay una estimulación de la secreción de hormonas de la saciedad como leptina, insulina, GIP, GLP-1 y PYY. Sin embargo, la fructosa produce una menor represión de la grelina y una menor estimulación de las hormonas de la saciedad (leptina, insulina, GIP, GLP-1 y PYY) que la glucosa [13,83,212,213,214,215,216,217]. Estos efectos pueden estar relacionados con diferentes explicaciones, como la menor proporción de absorción intestinal de fructosa, los niveles intestinales más bajos de GLUT5 en comparación con los niveles altos de GLUT2, y también debido a la baja expresión de GLUT5 en las células β pancreáticas que conducen a una disminución de la insulina. liberación [218,219,220].

Algunas de estas hormonas reguladas diferencialmente por la fructosa o la glucosa transmiten señales a las estructuras cerebrales. En concreto, existen dos tipos de neuronas en el núcleo arqueado que integran señales de la periferia, actuando como sensores metabólicos: neuronas que coexpresan péptido relacionado con agutí (AgRP) y neuropéptido Y (NPY), cuya activación desencadena efectos orexigénicos; y neuronas que expresan pro-opiomelanocortina (POMC), cuya activación desencadena efectos anorexigénicos [221,222,223]. Estos diferentes tipos de neuronas son sensibles a los cambios en los niveles hormonales que promueven o inhiben la ingesta de alimentos. Por lo tanto, el efecto diferencial de los azúcares de la dieta sobre los niveles hormonales afecta la estimulación neuronal provocando efectos centrales tanto a corto como a largo plazo en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis energética [224,225]. La baja capacidad estimuladora de la fructosa sobre las hormonas de la saciedad como la leptina y la insulina conducirá a una baja estimulación de las neuronas POMC y al mantenimiento de la señal en las neuronas NPY / AgRP, promoviendo así menos saciedad que la glucosa y, por lo tanto, una mayor ingesta de alimentos. De la misma manera, la AMPK hipotalámica funciona como un "indicador de combustible" para monitorear el estado de la energía celular, y su inhibición promueve el efecto anorexigénico [226]. La actividad de AMPK es inhibida por la leptina y la insulina. La administración de glucosa intracerebroventricular en roedores inhibe la actividad de la AMPK hipotalámica y suprime la ingesta de alimentos, mientras que la fructosa la activa, promoviendo así un efecto orexigénico [227,228,229,230] (Figura 5).

Figura 5. Efectos periféricos y centrales de la glucosa y la fructosa sobre la ingesta alimentaria. Tras la ingestión de nutrientes, la glucosa desencadena la secreción de péptidos anorexigénicos como leptina, insulina, GLP-1, GIP, PYY y bloquea la secreción de la hormona orexigénica grelina. Estos péptidos inducirán la inhibición de AMPK, lo que conducirá a la estimulación de las neuronas POMC / CART, contribuyendo a la respuesta de saciedad. Sin embargo, con el consumo de fructosa, disminuye la secreción de péptidos anorexígenos, así como la represión de la secreción de grelina. Estos hechos provocarán el aumento de la actividad de AMPK, lo que conducirá a la represión de las neuronas POMC / CART y la activación de NPY / AgRP, lo que conducirá a una reducción de la supresión de la saciedad, así como a una mayor recompensa hedónica a los alimentos y al aumento de la ingesta de alimentos, además a jugar un posible papel en las funciones cognitivas. Esta figura fue creada usando Servier Medical Art.

Con el uso de nuevos avances tecnológicos, es posible evaluar la actividad cerebral producida por la ingesta de diferentes nutrientes. En humanos, se han informado diferencias en el flujo sanguíneo cerebral entre sujetos sometidos a infusiones de glucosa y fructosa [231], y en comparación con la glucosa, la fructosa provoca una estimulación deficiente de la saciedad en regiones específicas que regulan el apetito (p. ej., hipotálamo) [13]. También se ha observado que la ingestión de fructosa en comparación con la glucosa dio como resultado un valor de incentivo significativamente mayor de las señales alimentarias [232]. Estos hallazgos sugieren que la fructosa promueve efectos sobre la actividad cerebral que afectan el apetito, probablemente promoviendo menos saciedad que otros azúcares en humanos.

Además de los hallazgos mencionados anteriormente, se ha descrito que la ingesta alta en fructosa puede afectar la regulación central del apetito al alterar componentes específicos del sistema endocannabinoide en ratas. Se ha informado que el consumo de fructosa aumenta significativamente la expresión de ARNm del receptor cannabinoide 1 (CB1) [233], e induce un aumento en la amida hidrolasa de ácido graso (FAAH) y la diacilglicerol lipasa (DAG) 1β, pero una disminución en el ARNm de DAG1α [234]. Estos cambios en el sistema endocannabinoide sugieren que el consumo de fructosa puede conducir a una mayor recompensa hedónica por los alimentos, lo que conduce a alteraciones en el patrón de conducta alimentaria.

El consumo de azúcares en la dieta no solo se ha relacionado con efectos centrales que controlan el apetito y la saciedad, sino también con alteraciones en las funciones cognitivas. En roedores, los estudios han demostrado que el consumo de fructosa reduce los niveles de fosforilación del receptor de insulina, lo que conduce a una señalización deficiente de la insulina en el cerebro [235,236], una característica dañina asociada con el deterioro cognitivo [237]. Además, se ha observado una disminución de la fosforilación de la unión del elemento de respuesta al AMPc y de la sinapsina I, y una reducción de los niveles de sinaptofisina después de la ingesta de fructosa [236]. Juntos, estos hallazgos indican que el consumo excesivo de fructosa podría conducir no solo a efectos perjudiciales en la conducta alimentaria, sino que también puede desencadenar un deterioro de la función cognitiva. Se requiere más trabajo para investigar estas evidencias.

La hipótesis de la fructosa

En vista de la asociación entre el consumo de fructosa en las dietas occidentales y el MetS, se ha sugerido que la fructosa es uno de los factores etiológicos del MetS. La “hipótesis de la fructosa” propuso que una gran cantidad de consumo de fructosa es un factor de riesgo principal para el desarrollo y progresión del MetS, que abarca la obesidad, la resistencia a la insulina, la dislipidemia, el hígado graso y las enfermedades cardiovasculares [238,239,240].

La fructosa puede causar resistencia a la insulina por acumulación de triglicéridos en el hígado. Hay dos vías metabólicas para aumentar el contenido de lípidos hepáticos, es decir, lipogénesis y / o oxidación reducida de ácidos grasos mitocondriales. La fructólisis hepática conduce a un aumento de las fuentes gluconeogénicas que dan como resultado tasas elevadas de lipogénesis [16,45,46]. La acumulación hepática de metabolitos lipídicos intermediarios tóxicos, como el diacilglicerol (DAG), da como resultado la activación de PKCε que altera la señalización de la insulina hepática mediante la fosforilación de residuos de serina en el sustrato del receptor de insulina 1 y 2 (IRS1 / 2). Cuando se altera la señalización de la insulina hepática, se desencadenan la gluconeogénesis y la glucogenólisis, lo que contribuye a la hiperglucemia y la hiperinsulinemia. En estas circunstancias, la síntesis de lípidos hepáticos aumenta debido a la hiperinsulinemia [241,242]. Asimismo, la oxidación reducida de ácidos grasos conduce a la acumulación de triglicéridos hepáticos. Es de destacar que Ohashi et al. demostraron que el consumo excesivo de fructosa conduce a modificaciones epigenéticas, como la hipermetilación del ADN de las regiones promotoras del receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPARα) y la carnitina palmitoil transferasa 1A (CPT1A), lo que da como resultado cantidades más bajas de niveles de ARNm [243]. La acumulación de triglicéridos hepáticos produce un aumento de la secreción de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) que conduce a un aumento de la captación de lípidos en el músculo esquelético y los tejidos periféricos. De manera similar a lo que sucede en el hígado, la acumulación de lípidos intramiocelulares (particularmente DAG) activa la isoforma PKCθ que fosforila e inactiva el IRS1, lo que da como resultado una captación de glucosa estimulada por insulina alterada, lo que contribuye a la hiperglucemia, aumento de la entrega de glucosa al hígado e hiperinsulinemia [241,242].

La hiperuricemia inducida por fructosa también se ha propuesto como agente causal en la etiología de la resistencia a la insulina [244,245,246]. Esta noción surge de la observación de que la reducción de los niveles de ácido úrico previene el desarrollo de MetS inducido por fructosa [244,245,246], la producción deficiente de NO endotelial en ratones conduce al desarrollo de MetS [247], y que el ácido úrico inhibe el NO endotelial in vitro e in vivo [248]. Se han propuesto dos mecanismos: El primer mecanismo propuesto es que el ácido úrico inhibe la liberación de óxido nítrico (NO) endotelial, y el NO aumenta el flujo sanguíneo como consecuencia de una mejor administración de insulina y eliminación de glucosa en el músculo esquelético y los tejidos periféricos [249]. El segundo mecanismo establece que el ácido úrico promueve la inflamación y el estrés oxidativo dentro del adipocito [250,251,252]. Además, la resistencia a la insulina mediada por ácido úrico en el tejido adiposo, a través de los mecanismos clásicos (es decir, inflamación crónica de bajo grado mediada por citocinas proinflamatorias secretadas por los adipocitos, aumento de la lipólisis y reducción de la lipogénesis), puede resultar en MetS [241,242].

Además, el consumo alto persistente de fructosa conduce a niveles más altos de leptina y resistencia a la leptina, lo que a su vez aumenta la ingesta de alimentos y energía [253]. Los posibles mecanismos moleculares que subyacen a la resistencia a la leptina pueden estar relacionados con un transporte alterado de la leptina a través de la barrera hematoencefálica y / o niveles basales reducidos del transductor de señal fosforilada y activador de la transcripción 3 (STAT3; un componente aguas abajo de la cascada de señalización del receptor de leptina), a pesar de ser equivalente expresión de los receptores de leptina, en el hipotálamo [253].

Sin embargo, la hipótesis de la fructosa no se acepta universalmente. Se ha argumentado que la fructosa rara vez se consume en su forma pura y muchos estudios publicados han utilizado niveles de fructosa que superan con creces la composición dietética [254]. Del mismo modo, muchos estudios en animales han utilizado dosis extremadamente altas de fructosa o una relación inusual de glucosa a fructosa que no son representativas de las dietas humanas reales, lo que dificulta la extrapolación de este fenómeno a los humanos. Por lo tanto, se debe tener en cuenta la precaución al interpretar los estudios de los efectos de la fructosa en la salud [254]. Otro argumento propuesto para refutar la hipótesis de la fructosa es que el papel causal de la fructosa en el aumento del riesgo de desarrollo y progresión de MetS no está completamente demostrado. Se deben realizar estudios cuidadosamente diseñados para diferenciar la contribución de cada factor de riesgo asociado al MetS (por ejemplo, obesidad, diabetes o resistencia a la insulina) de la fructosa, per se [254].

4.4. Efectos periféricos del consumo de glucosa y fructosa

Microbiota intestinal, metabolismo de lípidos y enfermedad hepática

La microbiota intestinal es una población compleja y dinámica de microorganismos que, además de actuar como barrera inmune y proteger frente a los patógenos, juega un papel crucial como órgano metabólico en sí modulando la permeabilidad intestinal y, por tanto, la disponibilidad de nutrientes [255]. En general, se sabe que la dieta ejerce un gran efecto sobre la microbiota intestinal, lo que puede afectar la permeabilidad intestinal y, en última instancia, causar un gran impacto metabólico [255,256,257,258].

Las dietas ricas en fructosa o glucosa se han descrito como un modulador de la microbiota intestinal que aumenta la inflamación, la permeabilidad intestinal y la endotoxemia metabólica, provocando alteraciones metabólicas como acumulación de lípidos hepáticos, daño hepático y resistencia a la insulina [258,259]. Asimismo, el consumo excesivo de azúcar también afecta el metabolismo de los lípidos. En sujetos obesos y con sobrepeso, el consumo de bebidas endulzadas con glucosa conduce a un menor aumento de triglicéridos plasmáticos, lipogénesis de novo y tejido adiposo visceral en comparación con aquellos que consumieron bebidas endulzadas con fructosa [71]. Sin embargo, en roedores, tanto las dietas ricas en glucosa como en fructosa estimularon una expresión génica lipogénica hepática similar [260].

El hígado es el principal órgano metabólico del cuerpo humano y tiene un papel importante en la regulación del metabolismo de los carbohidratos [261]. Muchos estudios señalan la implicación directa de las dietas ricas en azúcar en el desarrollo de enfermedades hepáticas graves, como NAFLD, esteatosis hepática, fibrosis hepática y disfunción [262,263,264]. Múltiples estudios demostraron que la fructosa estimula de forma más potente la lipogénesis hepática de novo que la glucosa [78,265,266], y el efecto es mucho mayor cuando ambos monosacáridos se consumen simultáneamente [265]. Estas diferencias en la lipogénesis de novo entre ambos azúcares pueden explicarse por diferencias en su metabolismo hepático. La fructosa es fosforilada directamente por la fructoquinasa, sin pasar por la enzima fosfofructoquinasa, un paso importante que limita la velocidad en el metabolismo de la glucosa, proporcionando un sustrato disponible más grande para la lipogénesis de novo que la glucosa [261,267].

En cuanto al efecto de las dietas isocalóricas con diferente composición de azúcares, diversos estudios no han observado diferencias en el contenido de grasa hepática entre dietas ricas en fructosa o en glucosa [268,269], ni entre dietas isocalóricas con jarabe de maíz alto en fructosa o sacarosa [270]. Sin embargo, al comparar diferentes dosis de fructosa en la dieta, el contenido de grasa hepática aumentó en la dieta alta en fructosa, probablemente asociado con un aumento de la lipogénesis de novo y una reducción de la oxidación de ácidos grasos en todo el cuerpo [266,270]. En la misma dirección que los hallazgos anteriores, al comparar dietas hipercalóricas enriquecidas en fructosa o glucosa, no se observan cambios significativos entre ambas dietas, lo que sugiere que las dietas altas en glucosa y fructosa proporcionan el mismo riesgo para el desarrollo de NAFLD [269,271,272].

En conjunto, estos datos apuntarían al efecto perjudicial de la fructosa en comparación con la glucosa en términos de metabolismo hepático y lipídico. Sin embargo, existe controversia entre diferentes estudios, probablemente debido a diferencias en las dosis de azúcares administradas y su forma de administración (oral, inyección intraperitoneal, etc.). Muchos de los estudios mencionados anteriormente se realizaron utilizando supra-dosis de fructosa en roedores. Dado que los seres humanos normalmente no consumen fructosa como un solo azúcar, y con frecuencia se consume en forma de JMAF, la relación directa con el efecto real del consumo humano de fructosa no está del todo clara. Por tanto, deberían realizarse estudios más detallados sobre el patrón de consumo de azúcar en humanos.

4.5. Impacto del consumo excesivo de azúcares en la dieta sobre la secreción de incretinas

Se han informado muchas asociaciones entre el consumo elevado de azúcar y el desarrollo de patologías como diabetes, obesidad y MetS [10,273,274,275]. Estas asociaciones se deben principalmente al consumo actual de bebidas azucaradas, cuyo principal edulcorante es el JMAF. El JMAF representa> 40% de los edulcorantes calóricos y su consumo se ha incrementado en> 1000% entre 1970 y 1990. Este consumo excesivo de azúcar puede conducir a cambios importantes en la secreción de hormonas intestinales y, por lo tanto, a efectos centrales que afectan el apetito y la saciedad. control.

Muchos autores han centrado sus estudios en el efecto que tienen diferentes IG y GL sobre la secreción de incretinas. Runchey y col. observaron que el consumo de 28 días de una dieta alta en GL en individuos sanos con peso mantenido condujo a un aumento estadísticamente significativo de GIP posprandial y concentraciones más bajas de GLP-1 en comparación con las dietas bajas en GL [276]. Sin embargo, otros autores no corroboraron estos hallazgos con claridad. Un estudio realizado en mujeres sedentarias sanas informó que las concentraciones de GLP-1 no difirieron significativamente después de las comidas con IG alto o bajo [277]. De la misma forma, otro estudio en sujetos con sobrepeso no observó diferencias en las concentraciones de GLP-1 al comparar el consumo de bebidas con IG bajo y alto [278]. Otros autores sugieren que la tasa de exposición a la glucosa del intestino delgado (es decir, GL) es un determinante principal de la magnitud del efecto incretina, ya que observaron que el efecto incretina era más fuerte cuando administraban una mayor carga de glucosa intraduodenal [279].

Sin embargo, es necesario tener cuidado con esta regulación al alza de incretinas en respuesta a dietas altas en azúcar, ya que se ha descrito que en pacientes diabéticos, que tienen niveles elevados de incretinas, se observa un efecto de incretinas reducido, lo que sugiere el desarrollo de un proceso de "resistencia a la incretina" [280,281,282,283].

5. Direcciones futuras

Durante la evolución humana, las dietas humanas ancestrales contenían niveles bajos de carbohidratos y la mayoría de los azúcares se derivaban de frutas y miel. En el último siglo, los cambios en el estilo de vida, los hábitos nutricionales de la población mundial y el uso abusivo de edulcorantes por parte de la industria alimentaria han aumentado drásticamente el consumo de azúcar en la dieta, en particular los monómeros constituyentes, como la glucosa y fructosa, y los edulcorantes a base de fructosa. Las organizaciones de salud nacionales e internacionales han llamado la atención sobre este tema y recomiendan reducciones en el consumo de azúcares debido a preocupaciones sobre su papel potencial como factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades humanas como la obesidad y la diabetes tipo 2.

En las últimas décadas, la comunidad científica ha realizado grandes esfuerzos para comprender la absorción intestinal de azúcares, identificando los mecanismos moleculares y fisiológicos de detección y transporte de fructosa y glucosa. En el caso del metabolismo de la fructosa, se ha cuestionado la noción actual de que la fructosa es principalmente metabolizada por el hígado, y el nuevo paradigma propone que el intestino delgado protege al hígado de la exposición a la fructosa tóxica. Esta provocativa visión del metabolismo de la fructosa intestinal está pendiente de confirmación en humanos. De manera similar, el hallazgo de que los humanos pueden sintetizar fructosa por la vía de los poliol deja abierta la pregunta sobre la importancia de esta vía en las enfermedades metabólicas humanas. Además, se deben realizar más estudios de metanálisis para demostrar claramente el papel causal de la fructosa y la glucosa en la dieta en el desarrollo de enfermedades metabólicas humanas.

Por otro lado, el papel del metabolismo de la glucosa intestinal en la etiología de la hiperglucemia sigue sin aclararse por completo. A pesar de los estudios que relacionan la hiperglucemia crónica con la alteración del transporte y el metabolismo de la glucosa en el intestino delgado, se requieren más estudios en humanos para revelar si la hiperglucemia crónica es una causa o consecuencia de la alteración de la homeostasis de la glucosa en el intestino delgado. La identificación de los mecanismos moleculares por los que la glucosa y la insulina regulan el SGLT1 han puesto a este transportador, y su papel potencial en la fisiopatología de la hiperglucemia y la resistencia a la insulina intestinal, en el centro de atención. En esta línea de pensamiento, se requiere más investigación para demostrar la eficacia de los inhibidores de SGLT1 en el tratamiento de la DM2 y la obesidad. Asimismo, queda por aclarar si la localización apical de GLUT2 en respuesta a niveles elevados de glucosa en pacientes obesos y / o diabéticos es un mecanismo adaptativo para proteger al organismo de concentraciones excesivas de glucosa, o si es consecuencia de hiperglucemia y resistencia a la insulina. .

Finalmente, los efectos diferenciados de la glucosa y la fructosa sobre el comportamiento alimentario y la función cognitiva deteriorada observados en modelos de roedores son difíciles de extrapolar a los humanos debido al uso de dietas extremadamente altas en fructosa o una relación inusual de glucosa a fructosa. Para aclarar la causalidad de la fructosa en los trastornos alimentarios humanos que conducen a enfermedades metabólicas, es necesario desarrollar nuevas herramientas de investigación y enfoques experimentales en humanos.

Contribuciones de autor

I.C.-C. y G.P. conceptualizó el manuscrito. B.M., C.M.F.-D., I.C.-C. y G.P. redactó el manuscrito. B.M. y C.M.F.-D. preparó las figuras. I.C.-C. revisado y editado el manuscrito. Todos los autores han leído y aceptado la versión publicada del manuscrito.

Fondos

Esta investigación fue financiada por el MINISTERIO DE ECONOMÍA, INDUSTRIA Y COMPETITIVIDAD de España, número de subvención SAF2016-77871-C2-1-R y SAF2016-77871-C2-2-R al I.C-C. respectivamente; el programa europeo de investigación de la EFSD sobre nuevos objetivos para la diabetes tipo 2 con el apoyo de una beca de investigación educativa de MSD a I.C-C. y G.P .; la FUNDACIÓN LA-CAIXA Y FUNDACIÓN CAJA DE BURGOS, número de concesión CAIXA-UBU001 a G.P.

Conflictos de interés

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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Ver el vídeo: Metabolismo de la Fructosa (Enero 2022).